聚焦高端吸入制剂药物研发利器—吸入安全性评价关注点

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    肺是人体呼吸系统中的重要器官，是人体与外界进行气体交换的重要场所。随着工业的发展、环境污染的日益加重，肺部疾病如慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），肺纤维化 （Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF），以及肺癌等疾病的发病率日渐增多，COPD已成为世界第3大死亡原因。
    随着国内外药物研发力度的逐渐加大，吸入药物正在越来越多地被探索和挖掘。目前吸入制剂已经不限于治疗传统呼吸道疾病，还可用于镇痛、神经系统疾病等疾病的治疗。
    肺部吸入给药具有肺局部药物浓度高、无首过效应、药物吸收快等优点。目前，肺部吸入给药已经成为肺部疾病治疗和促进大分子药物吸收的重要手段。与口服和注射等传统用药方式相比，经肺部吸入给药方式的药物，可以直接达到患病部位，提高了安全性和有效性，符合精准医学的理念。
    吸入途径给药的毒理试验是吸入药物研发体系的重要组成部分，试验设计与其他药代毒理试验设计和研究结果具有关联性，在设计吸入毒性试验时，需关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，结合受试物理化性质和作用特点，需要遵循OECD、FDA、NMPA或 ICH指导原则，定制化吸入药代毒理评价方案。
    关于吸入药物的毒理试验方法，没有相关的指导原则。但药物是特殊的化学品，OECD和我国的国家标准，都有化学品相关的吸入毒性指导原则供参考。
    针对创新药，药物毒理评价一般要求进行急性毒性、长期毒性、安全性药理、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等。试验动物、试验周期等要求和其它给药途径的毒性试验要求一致。
    吸入药物途径可应用于单次给药毒性、重复给药毒性、安全药理等毒性评价，可采用小鼠、大鼠、犬或猴等多种动物，采用口鼻暴露设备等多种给药方法，如有需要，生殖毒性和体内微核试验也可使用吸入途径进行给药，获得相应的毒性特征。
    急性毒性通常使用两种动物，模拟临床给药途径（吸入给药）和另外一种能反映药物在体内最大暴露的给药途径给药。局部毒性观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长期毒性试验观察。长期毒性一般至少采用包括不同性别的两种动物（通常为大鼠和犬）、两种性别进行吸入毒性试验，一般情况下需要考虑进行毒代动力学（TK）试验，以揭示全身暴露和局部暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性试验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的试验。致癌试验如果长期吸入给药的毒性试验没有发现增生性和癌前病变，则只需要开展口服的致癌试验。